Οι Ίνκας άρχισαν να επεκτείνονται σταδιακά από την περιοχή του Κούσκο από τον 13ο αιώνα και εξής. Ωστόσο, μόλις κατά τον 15ο αιώνα, υπό την ηγεσία του αυτοκράτορα Πατσακούτι (1438-1471), κυριάρχησαν στους γύρω πληθυσμούς και επέβαλαν την κυριαρχία τους και μια κοινή γλώσσα (τη Ρούνα Σίμι), ενώ παράλληλα υιοθέτησαν στοιχεία από τους πολιτισμούς που κατέκτησαν. Στο απόγειό της, η Αυτοκρατορία των Ίνκας – η μεγαλύτερη από τις αυτοκρατορίες των ιθαγενών της Αμερικής – κάλυπτε μια περιοχή μεγαλύτερη από το ένα τρίτο της Νότιας Αμερικής. Ήταν ένα θεοκρατικό καθεστώς με αυστηρή κοινωνική ιεραρχία και το Κούσκο ως κέντρο εξουσίας της.

Ένα βασικό στοιχείο της αυτοκρατορίας ήταν το επιβλητικό οδικό δίκτυο της Καπάκ Νιαν (Qhapaq Ñan), το οποίο συνέδεε τα τέσσερις επαρχίες της, από όπου προήλθε το όνομα Ταουαντινσούγιου («Χώρα των Τεσσάρων Τμημάτων»). Οι Ίνκας κατασκεύασαν εντυπωσιακούς ναούς και αρχιτεκτονικά έργα με τοίχους χτισμένους χωρίς κονίαμα. Ανέπτυξαν ιδιαίτερα τη μεταλλουργία του χρυσού και του αργύρου. Ο πλούτος τους σε χρυσό ήταν ένας από τους λόγους που έφερε τους Ισπανούς κατακτητές στην περιοχή τους.

Η Αυτοκρατορία των Ίνκας αποδεκατίστηκε από μια πανδημία ευλογιάς που σκότωσε τον αυτοκράτορα και πυροδότησε έναν καταστροφικό εμφύλιο πόλεμο για τη διαδοχή μεταξύ του Ίνκα Αταουάλπα και του αδελφού του Ουάσκαρ. Ήταν εκείνη την εποχή, το 1532, που ο κονκισταδόρ Φρανσίσκο Πισάρρο κατέπλευσε στο Τούμπες, αφού είχε πρώτα εξουσιοδοτηθεί από τον Ισπανό βασιλιά Κάρολο Α’ να κατακτήσει το Περού. Εκμεταλλευόμενος τον εμφύλιο σπαραγμό και τους τοπικούς αρχηγούς που αντετίθεντο στην κυριαρχία των Ίνκας, ο Πισάρρο εκτέλεσε τον Αταουάλπα μετά από μια πράξη προδοσίας, λεηλάτησε το Κούσκο και κατέλαβε την αυτοκρατορία.

Η Ισπανική κατάκτηση ακολουθήθηκε από τον αποικισμό και μια μακρά περίοδο αποικιοκρατίας. Αυτή η περίοδος χαρακτηρίστηκε από κοινωνικές ανισότητες μεταξύ των αποίκων και των ιθαγενών πληθυσμών. Η αποικιακή περίοδος έφτασε στο τέλος της στις αρχές του 19ου αιώνα με τον Πόλεμο της Ανεξαρτησίας του Περού.